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武汉大学张俐娜教授和清华大学危岩教授:用于控制释放和3D细胞培养的高效自愈合和双重响应性纤维素基水凝胶
2017-09-11 来源:中国流变网    点击次数:245次    

  近期,武汉大学张俐娜院士和她的博士生杨雪峰与清华大学危岩教授合作在Advanced Functional Materials上发表了一篇开发自纤维素衍生物的自愈合水凝胶的文章,题为“Highly Efficient Self-Healable and Dual Responsive Cellulose-Based Hydrogels for Controlled Release and 3D Cell Culture”。

  文中介绍了,通过动态酰腙键构建具有双重响应性、高愈合效率和良好力学性能的新型纤维素基自愈合水凝胶。首先合成了羧乙基纤维素接枝二硫代二丙酰肼(CEC-TPH)和二苯甲醛封端聚乙二醇(PEG-DA),然后在4-氨基-DL-苯丙氨酸(4a-Phe)催化下,其混合溶液形成水凝胶。利用1H NMR、傅里叶变换红外光谱、原子力显微镜、流变学和压缩试验,对水凝胶的化学结构、微观形态、凝胶时间、力学和自愈合性能进行了系统地研究。结果表明,水凝胶的凝胶时间可以通过改变总聚合物浓度或4a-Phe含量来控制。该水凝胶在生理条件下具有较高的自愈合效率(≈96%)和力学强度。此外基于酰腙键和二硫键的可逆性,该水凝胶显示出pH/氧化还原双重响应的溶胶-凝胶转变行为,并成功应用于阿霉素的控制释放。重要的是,由于其优异的生物相容性和可逆交联网络,该水凝胶可以作为L929细胞的3D培养支架,使得封装的细胞保持高活力和增殖能力。因此,该纤维素基自愈水凝胶有望用于药物递送和3D细胞培养等组织工程领域。这项工作将为探索高性能、多功能天然聚多糖基自愈合水凝胶及其在生物医学领域中的应用提供新的启示。

图1 a)CEC-TPH和b)PEG-DA的合成途径

图2 水凝胶的形成、表面形貌、凝胶机理及其动态网络示意图

a)前体溶液(CEC-TPH和PEG-DA)和所得水凝胶的照片。

b)Gel1表面的AFM图像。

c)水凝胶的凝胶机理示意图。

d)通过酰腙键的可逆断裂和形成,水凝胶网络进行动态重排的示意图。


图3 水凝胶的凝胶时间和力学性能

a)25℃下凝胶过程中,具有不同4a-Phe含量的水凝胶的G''''和G''''''''。

b)25℃下凝胶过程中,具有不同总聚合物浓度的水凝胶的G''''和G''''''''。

c)37℃下凝胶过程中,具有不同总聚合物浓度的水凝胶的G''''和G''''''''。

d)具有不同聚合物浓度和4a-Phe含量水凝胶的G''''与角频率的关系。


图4 水凝胶自愈合过程的数码照片和显微镜图像

a)分别由罗丹明B和亚甲基蓝染色的两个水凝胶片(Gel8)。

b)两个水凝胶片分别被切成两半。

c)两种不同颜色的半圆形水凝胶在25℃下愈合6 h后成为完整的水凝胶片。

d)自愈合后水凝胶片的拉伸图。

e~g)水凝胶切面在愈合时间分别为0,2和6 h时的显微镜图像。


图5 水凝胶的自愈合性能

a,b)由罗丹明B染色的水凝胶片(Gel9)被研磨成颗粒并填充到心形模具中。

c)水凝胶颗粒在25℃下愈合24 h后的照片。

d)在25℃下愈合36 h后形成完整的心形水凝胶。

e)Gel7在自愈合前后的压力-应变曲线。

f)愈合时间和4a-Phe含量对水凝胶愈合效率(HE)的影响。 *表示p <0.05。


图6 双重刺激响应的溶胶-凝胶转变行为

a)Gel7的pH刺激响应溶胶-凝胶转变。 
(I)由罗丹明B染色的原始水凝胶; (II)加入HCl溶液后水凝胶分解;(III)经4次凝胶-溶胶转变循环后的再生水凝胶。

b)Gel7的氧化还原刺激响应溶胶-凝胶转变。
(I)由亚甲基蓝染色的原始水凝胶;(II)加入DTT后水凝胶分解;(III)经5次凝胶-溶胶转变循环后的再生水凝胶。

c)基于pH /氧化还原双响应的溶胶-凝胶转变机理图。


图7 水凝胶的可注射性及其对药物的控制释放

a)利用双通道注射器原位形成水凝胶的演示图。 注射器I和II分别装入3.3wt%CEC-TPH溶液(罗丹明B染色)和7.1wt%PEG-DA / 4a-Phe混合溶液。

b)装载入可注射水凝胶的DOX在不同缓冲溶液中的pH/氧化还原-触发释放曲线。


图8 水凝胶的细胞毒性及其对细胞的3D封装和培养

a~b)不同浓度的CEC-TPH,PEG-DA和PEG-DA / 4a-Phe混合物对L929细胞的毒性评价。

c1),d1)L929细胞在Gel3中培养24和48 h后的3D共聚焦显微镜图像。

c2),d2)相应的z轴最大投影图像(活细胞:绿色;死细胞:红色)。

  该研究在4-氨基-DL-苯丙氨酸存在下,通过形成动态酰腙键,从羧基乙基纤维素接枝二硫代二丙酰肼和二苯甲醛封端聚乙二醇溶液中成功构建了新型纤维素基自愈合水凝胶。研究人员发现,利用4a-Phe催化剂对酰腙键进行活化,不仅有助于交联网络的快速形成,而且赋予水凝胶网络以动态和可逆性质。水凝胶的凝胶时间可以通过改变总聚合物浓度或4a-Phe含量来调节;并且水凝胶在生理条件下表现出较高的自愈合效率和良好的力学性能。此外,该水凝胶显示出有趣的pH/氧化还原双重反应性,并实现了对DOX的控制释放。得益于其优异的生物相容性及其可逆交联网络,在水凝胶中封装和培养的L929细胞保持了高活力和增殖能力,表明该水凝胶可以作为3D细胞培养的有效平台。这种可注射双响性自愈合纤维素基水凝胶在生物医学领域中将会大展身手,例如用于组织工程的药物递送系统和3D细胞培养支架。

  论文链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.201703174/full

 
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